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脂肪乳简介

作者:苏州微流纳米 日期:2019-05-03 点击:313
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脂肪乳最初是用作肠外营养补充剂,给病危病人补充营养。但后来人们发现某些水溶性差的药物或者在水中不稳定的药物,通过做成O/W(水包油)型的乳剂之后,药物大多溶解于油相中,避免了药物与水的直接接触,提高了药物的稳定性。

如果直接将水溶性差的药物制成水溶液,那么需要添加一些有机溶剂、表面活性剂或其他增溶剂来提高药物在水中的溶解度,而这些添加的物质在随药注射时,可能引起免疫反应等机体应激反应。脂肪乳制剂中一般包含如卵磷脂、大豆油等,生物可安全利用的营养性物质,能在机体内被吸收或降解。另外,注射用脂肪乳剂一般还具有一定的靶向作用,脂肪乳颗粒还可被巨噬细胞吞噬来降低药物在非靶向区域的聚集,而让更多的药物浓度富集于淋巴液或者含病原较高的组织中來发挥更好药效,同时降低其它组织的药物浓度,减少不良反应或毒副作用。因此,注射用乳剂与普通的注射制剂相比较具备的优势有:1)对于难溶性或者水溶稳定性差的药物,制成脂肪乳后有明显的优势,其比普通注射剂更加稳定,临床运用减少辅料的刺激性和不良反应;2)由于脂肪乳靶向性特点,将药物制成载药脂肪乳剂后,能表现出一般注射剂没有的靶向性,在临床上则表现出不良反应减少,生物利用度增加等。虽然注射用脂肪乳制剂较普通注射液有明显的优势,但由于其制备工艺较普通制剂复杂,且对设备等要求甚高,此外,脂肪乳中辅料多且价格不菲也使得脂肪乳生产成本比普通注射剂要高出许多,这些也使得许多制造商未能成功实现注射用脂肪乳剂的商业化生产。近些年来,无论FDA或者CFDA,都已陆续批准各种注射用脂肪乳制剂上市,可见乳剂的研究和制备技术越来越成熟,其产品优势也具有不可替代的市场价值。


脂肪乳处方

20世纪中期,Wretling等人研究以大豆油作为油相,甘油来调节渗透压,使用卵磷脂作为乳化剂,通过剪切和均质成功制得乳剂,这些研究成果成为了后续脂肪乳研究的基础,后來研究工作者们在此基础上开发出了代表性的脂肪乳注射剂的处方:油类20%,磷脂1.2%和适当比例的甘油,加水配制成100ml。因此大豆油为代表的油相、甘油和水为代表的水相及卵磷脂为代表的乳化剂成为脂肪乳制剂的重要三大组成。起初这些乳剂都不加入主药,其主要用于给病危病人补充营养,但随后加入主药成分后的载药脂肪乳越來越得到追捧。随着脂肪乳剂的研究热潮,油相作为乳剂最重要的组成部分的选择也越来越多,有采用长链甘油三酸醋如大豆油单独作为油相的,也有使用大豆油和其他MCT(中链甘油三酸酯)混合物作为油相。大豆油至始至终都是最常用的油相,大豆油中的主要成分包括;共轭亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸等;在油相中加入MCT相的主要优势是能明显的增加药物在油相中的溶解度,MCT对药物的増溶作用比LCT(长链甘油三酸酯)的强得多;由于油相的成分不同,其极性和粘度也不一样,油相的组成会影响乳剂的粒径分布和乳剂保存时的稳定性。例如 研究人员通过一系列的试验证明,单独使用芝麻油、MCT、菌蓖麻油等制备脂肪乳时,蓖麻油和芝麻油比MCT和大豆油的粘度要高,乳化和均质过程中则也必须要使用更高的压力才能达到与单独使用MCT和大豆油制备乳剂相似的粒径分布。Driscoll DF等研究人员发现在制备营养型脂肪乳时,使用大豆油与MCT的混合物为油相时,制得的脂肪乳剂的稳定性要比仅使用大豆油为油相时的乳剂稳定性好。【1】

常用油相及其推荐的使用浓度.png

表1. 常用油相及推荐浓度表


不同油相对脂肪乳的影响研究举例

研究人员发现使用LCT和MCT混合物为油相制备辅酶Q10脂肪乳时,考察了不同用量的油相可能对现粒径分布的影响,研究结果表明随着油相用量比例的増加,会导致乳剂平均粒径增加,稳定性降低。除了使用常用得大豆油作为油相外,也有人研究其它物质作为油相,例如使用维生素E做为油相可减轻憐脂降解产生的溶血磷脂所导致的溶血作用。又研究报道,使用矿物油和豆油等作为油相制备的乳剂平均粒径比使用亚麻油和樱草油等作为油相制备的乳剂粒径小且乳剂稳定,由脂肪乳颗粒包裹的主药,其药物释放的速度也和脂肪乳本身的稳定性有关,脂肪乳越稳定,释药速度越慢,因此如何选用油相对于制备载药脂肪乳十分重要。


脂肪乳常用乳化剂

脂肪乳剂除了油相外,乳化剂则是重要组成之一,卵磷脂是一种理想的乳化剂,早已被广泛接受和使用。卵磷脂的主要成分为蛋黄卵磷脂,磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油,磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油能减小乳滴的表面张力或使乳滴表面带有静电,来增大乳滴间的相互排斥力,阻止乳滴之间的融合,提高乳剂的稳定性。脂肪乳中的乳化剂除了卵磷脂和大豆磷脂外,F68和吐温80也可作为乳化剂,甚至还可使用聚氧乙稀蓖麻油作为乳化剂。另外据报道,同时使用卵磷脂和F68作为乳化剂减少存放周期内的磷脂水解产物,提高乳剂的稳定性,但F68在临床应用时可能会有溶血作用,因此F68作为乳化剂还是受到了一定的限制。乙基纤维素也能作为脂肪乳的乳化剂且能表现出比较好的生理耐受性研究还发现,乙基纤维素作为乳化剂时,其制得的乳剂类型和温度关系非常大,例如在低于20°C时得到的是O/W型,而在温度高于30°C时得到乳剂变成W/O型。此外,磷脂的纯度也能影响乳剂的稳定性,有人曾用不同纯度的卵磷脂作为乳化剂制备乳剂,发现纯度特别高和纯度特别低的卵磷脂制备的乳剂反而不稳定,有报道发现使用含量为98%和30%的卵磷脂不如使用80%的卵磷脂制备的乳剂稳定性好,这可能是高纯度的卵磷脂中缺乏酸性脂质,乳化后乳滴的表面电荷减少,排斥作用力降低导致稳定性下降,而Lipoid( 纯度为80%)中含有的少量酸性脂质可以提高乳剂的稳定性。


脂肪乳渗透压调节剂

渗透压调节剂也是脂肪乳中的一个重要成分,甘油作为乳剂的渗透压调节剂己使用非常广泛。此外,乳剂一般还会加入稳定剂来增加乳剂的稳定性,其中较为常见的是加入一定比例的油酸或者油酸盐稳定剂是通过增加乳滴的表面电荷,增大乳滴间静电排斥作用力来实现乳剂的稳定性,而且需要同时具有亲水性和亲油性,油酸和油酸盐恰好正好符合这些特性,因此它们是较为常用的稳定剂。例如Levy等人发现加入油酸作为乳化稳定剂时能极大增加乳剂的物理稳定性。不同使用浓度的油酸会对微乳Zeta电位和粒径的产生影响。有研究发现完全不加油酸的乳剂在灭菌后破乳,甚至发现分层和浮油。脱氧胆酸也是乳剂中常用的稳定剂。脂肪乳还会使用少量的维生素E作为抗氧化剂,使用EDTA作为金属离子络合剂,使用壳聚糖起到防腐作用等。有研究表明,使用F68和壳聚糖制备的载药脂肪乳在高压高温灭菌后仍可保持乳剂的稳定。【2】


【1】脂肪乳剂理化性质和稳定性的影响因素浅析_张小娟.pdf

【2】A new lipid emulsion formulation with high antimicrobial efficacy using chitosan_Muhannad.pdf



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